L'1 de febrer de 1401 el govern municipal de la ciutat de Barcelona (dit: Consell de Cent) i el govern de l'Església cristiana de la catedral de Barcelona van acordar la creació d'un hospital general: l'Hospital de la Santa Creu. Inicialment, es basaria en la fusió dels sis hospitals existents a la ciutat:tres pertanyien a l'Església i tres al municipi. La direcció rebria el nom de Molt Il·lustre Administració. La MIA estaria formada per quatre personalitats: dos ciutadans nomenats pel Consell de Cent i dos eclesiàstics nomenats pels canonges de la Catedral. Els càrrecs de la MIA serien, només, per a dos anys, renovables.

De petits hospitals com els sis de Barcelona n'hi havia hagut, des de feia segles, a Europa, al món islàmic, a l'Índia i a Xina. El que era nou de l'hospital creat el 1401 foren dues coses: 1) era un hospital general, destinat a tot tipus de malats i de malalties, i 2) era un hospital dirigit conjuntament per una institució pública representativa i per una organització religiosa territorial. No era, doncs, ni a) un hospital local de petites dimensions, ni b) un hospital especialitzat en determinades afeccions, ni c) un hospital dedicat a un sector de la població (com, per exemple, l'exèrcit). I no era ni un hospital només eclesiàstic, o només civil. Tampoc no era un hospital reial, o un hospital de l'estat (de la Generalitat de Catalunya).

Per primera vegada, es fundava un hospital destinat a “homens i dones pobres” que ho necessitessin, de totes les edats, inclosos els “infants gitats”, amb tot tipus de malalties i tot tipus d'accidents. Inclosos els malats amb trastorns mentals severs. L'Hospital de la Santa Creu seguia essent un hospital/asil de pobres, com tots els hospitals medievals, però també pretenia guarir. Per exemple, a les Ordinacions de 1417, s'establí que els “metges de física i els barbers” (els cirurgians) passessin vista dos cops al dia i fessin recomanacions i receptes per escrit i signades per ells (i per ningú més).

A Milà, l'Ospedale Maggiore, considerat un dels primers hospitals generals d'Europa, es fundà el 1456. A París, l'Hôtel-Dieu, semblant a un hospital general però dependent de la catedral de Notre-Dâme, va passar a ser dirigit per vuit laics el 1505. A Anglaterra, la dissolució dels monestirs catòlics decidida per Enric VIII el 1540, va dur els tres grans hospitals de Londres a esdevenir hospitals reials. A Madrid no hi ha hospital general fins al 1587 i, encara, fou un hospital instituït per la corona espanyola. A Ginebra, l'hospital general per fusió de vuit hospitals medievals és de 1602. El Charité Hospital de Berlín és de 1710; el Pennsylvania Hospital, de 1752; l'Hospital General de Viena, de 1784.

De fet, els primers hospitals generals foren creats a les grans ciutats de la Confederació catalanoaragonesa. L'itinerari de la cronologia té un sentit: primer, Barcelona, el 1401; després: Saragossa, el 1425; Lleida, el 1454; Palma de Mallorca, el 1456; Tarragona, el 1465; València, el 1512; Jaca, el 1540.

Localitzat al Raval de Barcelona, entre camps, l'Hospital de la Santa Creu, amb algunes ampliacions (com la Casa de Convalescència, funcionant des de 1680), va seguir en aquest emplaçament fins 1930. Però, des del 1900, es començaria a projectar, i a construir, un nou hospital general de grans dimensions, situat, com el primer, al costat de la ciutat però al mig dels camps, als límits de l'Eixample Cerdà.